关于生物制药生产设备的清洁验证的探讨

2019-03-11 19:03:00
龙源期刊网 .cn 关于生物制药生产设备的清洁验证的探讨 作者:赵琳 姜乐 朱莉 来源:《科学与财富》2015 年第 28 期 摘 要:生物制药设备因其药品本身成分和生产过程的特殊性,具有比一般药品设备更容 易形成残留物,更难清洁的特性。2010 版药品生产质量管理规范(GMP)明确要求了清洁方 法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。本文旨在对最近各类现行 法规对清洁验证的要求,生物制药设备的清洁剂的选择和清洁方法的开发,检测方法的确定, 清洁周期的确定及再验证,做一系统性综述。 关键词:清洁验证;生产设备;生物制品 生物制品具有成分复杂,易变性,使用的原辅料多为生物活性物质,去除无效成分过程复 杂,最终制品要求无菌,设备清洁难度较大的特点,其整个生产过程存在较高的风险。为了保 证制品的安全,有效,最终无菌,必须做好清洁验证。生物制品生产工艺一般包括:细胞复 苏,病毒培养,病毒收获,浓缩,纯化,灭活,配制,灌装,冻干,包装等步骤,不同的工艺 步骤需要使用不同的生产设备。一般认为与产品(中间品)直接接触的设备为关键生产设备, 比如发酵罐,配制罐,灌装机等等。 本文就各类法规对清洁验证要求进行总结,并对生物制品生产设备清洁验证过程中的清洁 方法的确定,检测方法的确定,清洁周期的确定及再验证进行探讨。 1、各类法规对清洁验证的要求: 《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》已经于 2011 年 3 月 1 日施行,要求制药企业 保证生产设备洁净。GMP 第一百四十三条规定:“清洁方法应当经过验证,证实其清洁效果, 以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况,所使用的清洁剂和消毒 剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率,残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。” [1]根据美国联邦法规 CFR 211 的规定:“制药企业需要在适当的时间间隔内,对设备和器 具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒,防止那些能改变药物产品的安全、特 性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染,从而保证药品的质量。”国家 FDA 检查药品生产设 备时,将以 GMP 为依据,要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告,能够证明 一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备;取样和分析方法必须具有科 学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。 [2]WHO GMP 第 155 条对清洁验证的原则是:清洁方法应该经过验证,证实其清洁的效 果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况,所使用的清洁剂和消 龙源期刊网 .cn 毒剂,取样方法和位置,以及相应的取样回收率残留物的性质和限度,残留物检验方法的灵敏 度等因素。 2、生物制药设备的清洁剂的选择和方法的开发 2.1 在实施清洁和清洁验证时,选择合适的清洁剂和清洁方法是清洁验证中最关键的第一 步。首先要考虑的是选择何种清洁剂。 对于清洁剂的选择,一般情况应基于对最难清洁的物质进行分析,该物质可能是药物的活 性成分,也可能是药品的辅料。根据生产工艺的不同,以及生产设备的不同,最难清洁的物质 是不一而同的。 清洁剂的选择应依据设备及残留物的具体情况而定。必须考虑清洁剂的安全,无危害性, 对设备无腐蚀性,易于清洗并有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留。另外,还应注意到水的影 响,水的性质,纯度,硬度对清洁剂的清洁效果产生影响。[3]一般生物制药设备的清洁剂有 纯化水
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