药品生产设备清洗分析方法验证方案(HPLC)

2019-03-11 19:03:00
方案名称:******共线生产设备清洗的分析方法验证方案 方案登记号:MVa-P0011-00 引用标准:******质量标准 药业有限公司 验证方案目录 1.验证方案审批 ................................................................ 1 2.概述 ........................................................................ 2 3.验证目的 .................................................................... 2 4.验证范围 .................................................................... 2 5.验证日期 .................................................................... 2 6.验证组织及职责分工 .......................................................... 2 7.验证内容 .................................................................... 3 7.1 方法概述................................................................... 3 7.2 样品信息及残留限度......................................................... 3 7.3 仪器和仪器参数............................................................. 4 7.4 溶液的制备................................................................. 4 7.5 验证内容及过程记录......................................................... 5 7.5.1 系统适用性试验........................................................... 5 7.5.2 峰定位及专属性试验....................................................... 6 7.5.3 线性试验................................................................. 7 7.5.4 取样回收率及精密度试验................................................... 7 7.5.5 定量限与检测限试验...................................................... 10 7.5.6 溶液稳定性.............................................................. 10 7.6 验证过程偏差分析.......................................................... 11 7.7 结论...................................................................... 11 8.再验证 ..................................................................... 11 8.1 再验证条件................................................................ 11 8.2 再验证周期................................................................ 11 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 1.验证方案审批 起草: 方案起草 分析中心 签名 日期 审核: 方案审核 质量管理部/QA 分析中心/主任 签名 日期 批准: 方案的批准 质量管理部部长 签名 日期 生效: 生效日期 修订历史: 版本号 00 生效日期 修订人 修订/更改的原因 原始版本 第 1 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 2.验证概述 ****、****、****等药品为我公司 XX 车间 XX 设备共线生产的品种。为保证最大 限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险,我公司根据 GMP(2010 年版)的要 求,制定 XX 车间 XX 设备清洗验证方案。按照 VC-P 案 -0 , 清洁验证方 中所描述的,依据共线生产所有品种的毒性及溶解性,我们选择****药品作为清 作为清洁溶剂(后续试验所用溶剂应一致,如冲洗、棉签擦 洗验证的目标化合物, 拭等) ,由矩阵法(制剂)或 10ppm 法(原料)确定残留药物的限度,根据设备的具 体情况确定可操作的清洗方法(如淋洗法,擦拭法等),按照设备清洁草案进行设备的 清洗验证,根据验证结果建立清洁规程,以确保设备在清洗后药物的残留量符合生产工 艺和 GMP 的要求。 根据我公司自主开发的****药品质量标准, 通过对 XX 设备清洗液分析方法的摸索、 模拟,我们确定对****药品质量标准中的含量检测方法进行优化,以确保该方法具有较 高的灵敏度,适合 XX 设备清洗液的检测,并对涉及的分析方法进行相应的验证,保证 清洗验证检测结果的准确性和可信性。 3.验证目的 通过方法学验证,确保该方法能够准确可靠的检测出 XX 车间****、****、****等 共线品种相关生产设备清洗后的残留药物。 4.验证范围 本方案适用于 XX 车间****、****、****等共线生产***品种后的相关设备清洗样 品的检测方法的方法学验证。 5.验证日期 6.验证组织及职责分工 人员组成 姓名 部门 职务/职称 职责 负责验证期间各部门的协调及整个验证过 程的具体实施;确保验证过程能按方案规 组长 分析中心 主任/工程师 定的程序进行;负责验证方案和报告的审 核;负责验证过程中偏差的调查和评价, 负责验证文件的管理归档。 第 2 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 分析中心 分析中心 分析中心 分析中心 质量管理部 工程师 负责验证方案的起草及具体实施,负责对 工程师 工程师 工程师 工程师 负责验证方案的审核以及验证报告的评 价。 保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表 各种验证资料(验证结果)的整理,验证 记录的填写,并将验证资料及时交于相关 责任人审核评价,整理归档。 成员 分析中心 计量员 被确认并在有效期内;保证验证过程中动 力设备的正常运行。 7.验证内容 7.1 分析方法概述 按照 VC-P -0 , 清洁验证方案 中所描述的,依据共线生产所有 品种的毒性及溶解性,我们选择****药品(毒性最大,溶解性最差)作为清洗验证的目 标化合物, 作为清洁溶剂。 的检测方法,含量采用 HPLC 法。根据矩阵法(制剂) ****药品采用的是 YBH 或 (原料)确定了残留药物的限度,然后对此方法的专属性、线性、准确度(棉签 的选择,取样回收率以及方法回收率) 、灵敏度和溶液稳定性进行了研究。 采用验证后的方法对****生产过程中不锈钢反应釜、洁净型离心机、圆形真空干燥 机、高效粉碎机、三维运动混合机等相关设备清洗样品中的****药品的残留量进行定量 分析。 7.2 共线生产品种的溶解性数据及残留限度 7.2.1 共线生产品种的溶解性数据 序号 共线产品名称 1 2 3 4 5 6 在纯化水(或 70℃注射用水)中的溶解性 ****** ** ** ** ** 第 3 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 结论: 的溶解性最差,为 。 批号 7.2.2 残留限度 1.13mg/cm2 如此大的限度,如有色肉眼可见 序号 样品名称 来源 含量或限度 1 2 3 ******对照品 不锈钢反应釜淋洗液 洁净型离心机清洗液 圆形真空干燥机清洗液 高效粉碎机清洗液 三维运动混合机 日期: 复核人: 68?g/ml 设备内表面:0.51mg/cm2 滤布浸泡液:1.7mg/ml 设备内表面:0.1mg/cm2 烘布浸泡液:1.7mg/ml 2.4mg/cm2 1.13mg/cm2 4 5 6 检查人: 7.3 仪器和仪器参数 仪器名称 日期: 高效液相色谱仪 天平 型号 型号 编号 编号 色谱柱类型:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 色谱柱编号: 检测波长:268 nm 色谱柱规格:150mm× 4.6mm,5?m 柱温:30 ℃ 色谱条件 流动相:辛烷磺酸钠溶液-甲醇-乙腈(500:225:275) 【配制:称取辛烷磺酸钠 g(约 10g),加水 800ml 溶解,用 10%磷酸溶 液调节 pH 至 2.5,加水 1000ml;量取辛烷磺酸钠溶液 500ml,乙腈 275ml, 甲醇 225ml,搅匀,滤过,即得。】 进样量:10 μl 备注:检验仪器已经过校验 检查人: 7.4 溶液的制备 日期: □是 □否 复核人: 日期: 试样溶液最好进行浓缩,以便能够监测到, (1)******对照品溶液的制备:精密称取******对照品适量(约含******36mg) , 置 10ml 量瓶中,加水溶解,稀释至刻度,摇匀,得******对照贮备溶液(50 倍对照浓 度) 。精密移取上述贮备溶液 1.0ml 置 50ml 量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得对照 溶液(C=72?g/ml) 。 第 4 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 (2)线性贮备溶液:精密移取******对照贮备溶液 2.0ml 置 50ml 量瓶中,加水稀 释至刻度,摇匀,即得线性贮备溶液(C=144?g/ml) 。 (3)不锈钢反应釜淋洗液:清洗结束后,取约 500ml 淋洗液检测(限度浓度为 68?g/ml) 。 (4)洁净型离心机内表面清洗液:取内壁棉签擦拭样品(擦拭面积为 25cm2) ,置 于 200ml 量瓶中,加水稀释至刻度,超声 5min,摇匀,得洁净型离心机设备内表面清 洗样品溶液(限度浓度为 0.51mg/cm2,样品浓度为 63.75?g/ml) 。 (5)洁净型离心机滤布浸泡样品溶液:取离心机滤布用 20L 纯化水溶液浸泡 20 分 钟,取滤布浸泡液 2.0ml 置于 50ml 量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得洁净型离心 机滤布浸泡样品溶液(限度浓度为 1.7mg/ml,样品浓度为 68?g/ml) 。 (6)圆形真空干燥机清洗溶液:取内壁棉签擦拭样品(擦拭面积为 25cm2) ,置于 50ml 量瓶中,加水稀释至刻度,超声 5min,摇匀,得真空干燥机设备内表面清洗样品 溶液(限度浓度为 0.1mg/cm2,样品浓度为 50?g/ml) 。 (7)圆形真空干燥机烘布浸泡样品溶液:取离心机滤布用 20L 纯化水溶液浸泡 20 分钟,取滤布浸泡液 2.0ml 置于 50ml 量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得洁净型离 心机烘布浸泡样品溶液(限度浓度为 1.7mg/ml,样品浓度为 68?g/ml) 。 (8) 高效粉碎机清洗样品溶液: 取棉签擦拭样品 (擦拭面积为 25cm2) 置于 1000ml , 量瓶中,加水稀释至刻度,超声 5min,摇匀,得高效粉碎机清洗样品溶液(限度浓度 为 2.4mg/cm2,样品浓度为 60?g/ml) 。 (9) 三维运动混合机清洗溶液: 取棉签擦拭样品(擦拭面积为 25cm2) ,置于 500ml 量瓶中,加水稀释至刻度,超声 5min,摇匀,得三维运动混合机清洗样品溶液(限度 浓度为 1.13mg/cm2,样品浓度为 56.5?g/ml) 。 7.5 验证内容及过程记录 7.5.1 系统适用性试验 (1)试验方法: 取******对照品溶液,依法连续进样 5 针,记录色谱图。记录******峰面积。色谱 图见附图 1。 (2)可接受限度: 对照连续进样 5 次,******峰面积的 RSD 应不大于 2.0%。理论塔板数按****峰计 第 5 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 算应不低于 3000。 (3)试验结果: 对照溶液 A 伊马替尼 检查人: 结论 日期: 复核人: 日期: 1 2 3 4 5 RSD(%) 评价人: 日期: 7.5.2 峰定位及专属性试验 (1)试验方法: (1)空白溶剂:精密量取纯化水 10?l 注入液相色谱仪,记录色谱图,得空白溶剂 色谱图。色谱图见附图 2-1。 (2)棉签空白:取一空白棉签,置于 5ml 纯化水中,超声 5min,取此溶液 10?l 注入液相色谱仪,记录色谱图,得棉签空白色谱图。色谱图见附图 2-2。 (3)清洗用注射用水:精密量取清洗用注射用水 10?l 注入液相色谱仪,记录色谱 图,得清洗溶剂色谱图。色谱图见附图 2-3。 (4)伊马替尼峰定位:精密量取******对照品溶液 10?l 注入液相色谱仪,记录色 谱图,得伊马替尼峰定位谱图。色谱图见附图 2-4。 (2)可接受限度: 空白溶剂及清洗用注射用水均不得检出******。 (3)试验结果: 检查人: 结论 日期: 复核人: 日期: 评价人: 日期: 第 6 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 7.5.3 线性试验 (1)方法: 精密移取线性贮备溶液 10.0ml、8.0ml、6.0ml、5.0ml、4.0ml 和 2.0ml 置于 10ml 量 瓶中,加注射用水稀释至刻度,摇匀,得浓度分别为 144?g/ml、115.2?g/ml、86.4?g/ml、 72?g/ml、57.6?g/ml 和 28.8?g/ml 的线性试验系列溶液。依法测定,记录伊马替尼的峰面 积, 分别以峰面积 A 对浓度 C 进行线性回归, 得回归方程和相关系数。 色谱图见附图 3。 (2)可接受限度:线性范围的下限应该尽量小,尽量涵盖或接近所测定的结果 线性回归方程的相关系数 r>0.99。 (3)结果: C******(?g/ml) A 伊马替尼 回归方程及相关系数 检查人: 结论 日期: 复核人: 日期: 评价人: 日期: 7.5.4 取样回收率及精密度试验 (1)棉签的选择:用 100ul 经过校验的微量注射器吸取 100ul******对照贮备溶液(50 倍对照浓度)于待选择的棉签上,干燥(烘干、吹干)后,将棉签放置于 5.0ml 的水中, 超声 5min,取该溶液,依法进样分析,计算棉签的回收率。每个品牌的棉签重复试验 3 次。色谱图见附图 4 (2)方法回收率 分别取******对照贮备溶液 (浓度 ?g/ml)6.0ml、 5.0ml、 4.0ml 各三份置 于 10ml 量瓶中,加纯化水稀释至刻度,摇匀,分别得含******浓度约为 86.4?g/ml、 72?g/ml、57.6?g/ml 的回收率试验溶液,进样分析,记录******的峰面积,计算****** 测得量,与加入量的相比,得方法回收率结果,以回收率测定结果的 RSD(%)作为方法 精密度试验结果。 第 7 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 (3).取样回收率 擦拭法取样回收率:取表面光滑的不锈钢平板一块,划出 25cm2 的区域。精密移取 ******对照贮备溶液 0.5ml,均匀涂布于 25cm2 不锈钢平板上,晾干。用纯化水润湿棉 签,按照规定的擦拭方式擦拭样品。将所得棉签全部放入 25ml 量瓶中,加水稀释至刻 度,超声 5min,得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份回收率溶液并进样对照溶 液,按外标法计算回收率。色谱图见附图 5。 淋洗法取样回收率:取表面光滑的不锈钢平板一块,划出 25cm2 的区域。精密移取 ******对照贮备溶液 5ml,均匀涂布于 25cm2 不锈钢平板上,晾干或吹干。用 250ml 纯 化水冲洗(流速、流量?反复冲洗?)此平面。收集冲洗水于一洁净的大烧杯中,超声 2min 混匀,得淋洗法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份回收率溶液并进样对照溶液, 按外标法计算回收率。色谱图见附图 6。 (4)可接受限度 棉签的回收率应大于 90%(不同品种的棉签选择回收率最高者) ,取样回收率测定 中,擦拭法取样回收率各测定溶液的回收率应不低于 70%,淋洗法取样回收率各测定溶 液的回收率应不低于 90%,多次取样回收率的 RSD 应不大于 20%。 (5)结果 棉签的选择 品牌 加入量(mg) 测得量(mg) 回收率% 精密度(RSD%) 最终棉签选择的厂 家及批号 1-1 1-2 1-3 2-1 2-2 2-3 方法回收率及精密度结果 测定次数 加入量(?g) 测得量(?g) 回收率(%) 精密度结果 第 8 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 1 86.4ug/ml 2 3 1 72.0ug/ml 2 3 1 57.6ug/ml 2 3 棉签擦拭法取样回收率及精密度结果 样品号 1 2 3 4 5 6 加入量(mg) 测得量(mg) 回收率% 精密度(RSD%) 淋洗法取样回收率及精密度结果 样品号 1 2 3 加入量(mg) 测得量(mg) 回收率% 精密度(RSD%) 第 9 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 4 5 6 总回收率 ? 棉签回收率? 取样回收率? 方法回收率= % 【备注:总回收率若高于 70%,则最终检测结果不需要校正;总回收率若低于 70%,则 最终检测结果则需要校正。 若需校正,校正因子为 检查人: (6)结论 如何确定?】 日期: 复核人: 日期: 评价人: 日期: 7.5.5 定量限与检测限试验 (1)方法 取线性系列溶液,稀释成一系列不同浓度溶液,依法进样分析,当 S/N=10± 时, 1 即为定量限;当 S/N=3± 时,即为检测限。色谱图见附图 7。 1 (2)结果 名称 峰高(S,mAU) S/N 浓度(?g/ml) 检查人: 结论 日期: 复核人: 日期: 定量限 检测限 评价人: 7.5.6 溶液稳定性 (1)方法 日期: 第 10 页 共 11 页 ******生产设备清洗分析方法验证方案 MVa-P0011-00 取对照溶液,分别于 0、1h、2h、4h、6h、8h 后进样分析,记录色谱图,记录马替 尼峰面积并计算 RSD(%) 。色谱图见附图 8。 (2)结果 进样时间 A 伊马替尼 0 1h 2h 4h 6h 8h RSD (%) 检查人: 结论 日期: 复核人: 日期: 评价人: 7.6 验证过程偏差分析 日期: 验证过程是否存在偏差:是 □ 偏差描述及评价: 否 □。 评价人: 7.7 结论 日期: 评价人: 8.再验证 8.1 再验证条件 日期: 8.1.1 仪器更新或大修。仪器确认与该验证无关 8.1.2 对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。 8.1.3 原料药合成路线变更或设备发生变化。 8.1.4 周期性再验证。 8.1.5 若棉签厂家发生变化,需重新验证棉签回收率。 8.2 再验证周期 每五年进行一次再验证,以证实验证的状态没有发生漂移。 第 11 页 共 11 页
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