仪器验证(清洁验证)_图文

2019-03-11 19:03:00

整理:风淋室 空气过滤器 净化设备 清 洗 验 证 www.klcfilter.com ? 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。 www.klcfilter.com 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。 ? 第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。 ? www.klcfilter.com ? 第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。 www.klcfilter.com ? 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。 www.klcfilter.com 清洁验证定义 ? ? 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样 品进行检验（化学及微生物），以确保设备 按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生 物指标达到清洁要求所规定的标准。 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清 洁标准建立高度的保证。 www.klcfilter.com 良好的清洁结果的重要性 ? ? ? ? ? ? 降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命 www.klcfilter.com 设备清洁的类型 ? 手工清洗 * 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 ? 自动清洗 * 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 ? 半自动清洗 * 结合以上两者的清洗过程 www.klcfilter.com 设备类型的划分 根据设备生产的产品或重要性划分。 ? ? 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个 工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具 www.klcfilter.com ? ? 清洁验证的内容 清洁验证流程图 ? 清洁验证验证什么 ? 如何制定清洁程序 ? 清洁规程要点 ? 清洁验证的策略 ? 风险评估 (选择最差状况) ? www.klcfilter.com 取样及检验方法 ? 残留物限度的确定 ? 清洁验证方案的内容 ? 再验证 ? www.klcfilter.com 清洁验证流程图 确定物料、设备和在使用的清洗规程 风险评估、确定最差状况 起草/批准清洗主计划 清洗验证主计划 制定清洗计划 否 根据SOP清洗 是否需要验证? 是 物料、设备得到清洗 起草清洗验证方案 分析方法验证 开发分析方法 否 已有分析方法? 是 批准清洗验证方案 清洗验证方案 按SOP进行清洗 www.klcfilter.com 偏差调查 否 目视检查是否清洁? 是 审核清洗规程 根据方案取样检测 否 重新制定清洗计划 整个体系是否符合要求? 是 起草清洗验证小节 否 方案中规定清洗已完成? 是 开始进行下轮清洗 起草清洗验证报告 批准清洗验证报告 清洗验证报告 保存验证文件 清洗规程得到验证 清洁验证验证什么 ? 验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 你打算除去什么 – – – – – 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序： – 类似的毒性 – 类似的处方 – 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 – 类似的管理方法和危险水平 – 在相同的设备上进行生产 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁： – – – – – 证明清洁验证的等效性 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 清洗剂的选择 – 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 清洗剂的选择 –无毒的 – 对去除微生物有效的 – 本身非常容易去除 – 低发泡的 – 组成简单，成分确切 www.klcfilter.com 如何制定清洁程序 ? 设备标准清洁程序要求 – 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控 www.klcfilter.com 清洁规程要点 ? ? ? ? ? 拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 – 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求 www.klcfilter.com 清洁规程要点 ? ? ? ? ? ? ? ? 生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求 www.klcfilter.com 清洁验证的策略 ? 决定的条件 * * * * * * 产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法 www.klcfilter.com 风险评估 (选择最差状况) 主要考虑： ? ? ? ? ? ? 主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验 www.klcfilter.com 其他还有： ? ? ? 最差情况的确定（清洁程序相同） ? 最难清洗产品 ? ? ? ? ? ? 活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验 ? 最难清洗设备 ? 设备的构造/材料/尺寸 www.klcfilter.com 最差情况的确定（产品组） ? 残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量 www.klcfilter.com 选择最 差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F www.klcfilter.com 选择最差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F www.klcfilter.com 选择最差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F 3 轮清洁验证 www.klcfilter.com 选择最差状况 ) 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F www.klcfilter.com 选择最差状况 多个最差状况时） 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 www.klcfilter.com 生产经验 1 轮清洗 生产时间 A B C D E F 选择最差状况 (多个最差状况时) 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 1 轮清洗 1 轮清洗 生产经验 生产时间 1 轮清洗 A B C D E F 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 www.klcfilter.com ? 6 轮清洁验证 取样及检验方法 ? ? ? 首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验 ? ? ? 棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓 度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓 度，适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性 物质及清洁剂的残留量 www.klcfilter.com 取样及检验方法 ? 微生物检验 ? ? 棉签取样检验 最终冲洗水取样检验 ? 总有机碳(TOC)测试 – 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量 www.klcfilter.com 淋洗法取样 ? ? 该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。 www.klcfilter.com 淋洗法取样 优势 ? 适合在线检测 ? 出结果快 ? 取样简单 ? 适用于大面积和难以达 到的位置取样 ? 仅表面取样 ? 多种药物残渣可以溶出 ? 可以加大溶剂/冲洗水 的量，增加药物残渣的 溶出 劣势 ? 不能直接在表面取样 ? 残渣的溶解性取决于溶 剂的性能 ? 检验量大 ? 冲洗溶剂的用量大 ? 冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出 ? 不能保证相同性质的溶 出物 www.klcfilter.com 擦拭法取样 直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流 的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机， 托盘干燥器等 ? 对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在 用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技 术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实 淋洗样品结果的有效性。 ? www.klcfilter.com 擦拭法取样 优势 ? 属于物理取样 ? 使用多种表面取样 ? 价格经济 ? 可以在任何的表面取样 ? 允许取样多种药物残渣 ? 可以在干燥或潮湿的表 面取样 ? 溶剂可以很好帮助残渣 分散在稀溶液里 劣势 ? 依赖取样技术 ? 棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响 ? 可以有预先浸润的棉签 ? 不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 ? 必须要确定回收率 ? 取样区域不准 ? 棉纤维会脱落 www.klcfilter.com 取样点的确定 ? 取样点的确定依据： * * * * 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接 处等 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位 www.klcfilter.com 清洁验证的取样点的确定 ? 取样点的确定依据： * * 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸 ? 绘制取样地图 www.klcfilter.com 棉签擦拭取样 ? 取样面积，通常可取25cm2或100cm2 ? 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向 前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。 翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。 www.klcfilter.com 棉签擦拭取样 ? 取样回收率(取样效率) –是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果 100μ g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦 拭后再分析，你会发现只“回收”了50μ g。 50μ g 50μ g 100 mg www.klcfilter.com 棉签擦拭取样 ? 取样回收率(取样效率) –>80％的回收率是理想的，如过低应进行调 整（调整取样溶剂等）。 –实际计算可接收限度时，取样效率常取50 ％，这样更安全。 100 mg www.klcfilter.com 微生物取样 ? ? ? 对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行 www.klcfilter.com 清洁验证检验方法 ? ? 检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证 – 专属性 – 灵敏度 – 精密度 – 线性范围 – 回收率（取样和检验） www.klcfilter.com 分析方法选 择和验证 ? 常用的分析 方法： www.klcfilter.com 分析方法选 择和验证 ? 分析方法：优缺点 比较表 www.klcfilter.com 分析方法选 择和验证 ? ? 分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一 般主要包括： 专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物 线性和范围 线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例 关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法 适用的试样中被测物的高低限浓度或量。 准确度 用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以 回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低 于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算 中已包含回收率。 www.klcfilter.com ? ? 分析方法选择和验证 ? ? 精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示， 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统 的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一 般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另 外考虑利用校正曲线的有关信息。 www.klcfilter.com 分析方法选择 和验证 ? 当可接受标准量很小时, 样品处理方法： <1> 对照品溶液加入法 <2> 增加取样面积或取样量 <3> 浓缩法 www.klcfilter.com 活性物质残留限度的确定 ? 与生物活性有关的限度 – 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值) www.klcfilter.com 产品活性强度 可用以下数值表示： ? 对人体无显著性影响水平值(NOEL) ? 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择： * * * 外用产品: 1/10－1/100 口服产品: 1/100－1/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/1000－1/10000 www.klcfilter.com 残留物限度的确定 ? 与生物活性有关的限度 – 棉签取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量 – 冲洗溶剂取样可接收限度： 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量 www.klcfilter.com 设备内总表面积 ? 与产品直接接触的设备总表面积 ? 不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过 程中所接触的整个设备链的面积 ? 过高估计设备表面积是保险的 www.klcfilter.com 残留物限度的确定 ? 根据分析方法客观能达到的最大能力制定， 如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中 的浓度） www.klcfilter.com 残留量限度 ① 化学残留量 ? 10ppm （上批产品对下批产品的污染量? 10mg/kg） ② 生物活性成分? 1‰ （上批产品的残留量 ? 其正常治疗日剂量的1‰） ③ 不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等 www.klcfilter.com 取样时需确定的参数： 1）下一品种的批量 2）最后一次清洗液体积 3）取样面积[25cm? ] 4）与产品接触的总表面积 5）取样效率，一般以50%计 6）药理活性最低剂量 7）日最高剂量 www.klcfilter.com （ A） （B） （ C） （D） （E） （ F） （G ? ? ? 10 ppm ? 0.001 (1‰) ? 洗液法 10 ppm×A×E / B 10 ppm×A×E×C / D 0.001×F×A/G×1/B×E 0.001×F×A/G×C/D×E ? ? ? ? ? ? 擦拭法 微生物限度： 洗液法 ? 50CFU/ml 擦拭法 ? 100CFU/棉签 （非无菌制剂） www.klcfilter.com 化学限度 纯化前设备 制剂? 制剂 / / 原料药/中间体 ? 原料药* 原料药/中间体? 中间体 （起始物后） 中间体 ?原料药起始物料（中间体） 专属设备 高毒性物质 ? 原料药 清洁剂 ? 原料药 /制剂 最严格标准 : █, █, █ 0.1 % 剂量/ 剂量 100 ppm 500 ppm 1000 ppm 目视合格 10 ppm 10 ppm 目视合格 10 ppm 10 ppm 纯化后设备 0.1 % 剂量/ 剂量 10 ppm 0.1 % 剂量/ 剂量 50 ppm www.klcfilter.com ? 示例《1》 （混合设备）洗液法： 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终 淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为： 10ppm? 50% ?1.7 ?1011 mg / 25000ml =34 mg / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为： 34 ? 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准 的对照品溶液。 www.klcfilter.com ? 示例《2》混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略） 一、概述 1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号： www.klcfilter.com ? 二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批 产品的污染量控制在允许限度内，确保产 品质量。 www.klcfilter.com ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 三、验证条件 1、文件依据 （1）三维运动混合机清洁 SOP； （2）产品溶解度试验结果； （3）甲产品含量测定检验操作规程； （4）微生物限度检验操作规程； （5）清洁度检查方法 2、设备、计量器具 （1）混合机设备验证结论符合要求； （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格； （3）其它。 www.klcfilter.com （二）清洗流程 1、可拆卸部分： 拆下投料、出料口盖及部件 在清洗间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净 晾干 使用前用75%乙醇擦拭 www.klcfilter.com （二）清洗流程 2、不可拆卸部分： 擦拭混合机外壁及机座等部位 以饮用水冲洗混合机内壁无污物 用定量纯化水冲洗 2次 晾干 使用前用75%乙醇擦拭 www.klcfilter.com ? （三）清洗可接受标准 1、残留量限度 （1）化学残留量 ≤10ppm （2）生物活性残留量 ≤1‰ （3）清洁度 ① 设备内表面无可见残留物痕迹； ② 白布擦拭无污迹； ③ 最终淋洗水澄清。 2、微生物限度 ≤100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml 3、其它 www.klcfilter.com ? （四）可接受标准的确定 1、有关参数： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合机 r =60cm h =200cm D =2πr ? h + πr 2 ? 2 = 97968 ? 98000 cm2 www.klcfilter.com F：甲产品剂量 每日2~3次， 每次1~2片，每片0.25g， F=250mg G：丁产品剂量 每日3次，每次2~4片，每片0.30g， G=300mg 2、生物活性残留量： 可接受甲产品残留量限度为： 0.001× 250mg × 250000000mg / 3600mg ×25㎝2 × 2 / 98000 ㎝2 × 50%=4.42mg /棉签 www.klcfilter.com ? 四、验证内容 产品选择 产品 批量（kg） 水中溶解度 甲 300 + 乙 250 ++ 丙 350 ++ 丁 250 +++ ? 甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在 总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行 清洗。 www.klcfilter.com 清洁验证方案的内容 背景描述 设备界定 清洁程序描述（编号） 验证的目的 产品组及其相关数据 选择验证产品（最难清洁的产品） www.klcfilter.com ? ? ? ? ? ? 清洁验证方案的内容 ? ? ? ? ? ? ? 规定验证次数 确定取样计划和方法 确定取样点（图示说明） 确定检验方法/检验仪器 确定可接受标准 偏差处理方法 职责 www.klcfilter.com 再验证 当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再 验证： ? 清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变 ? 产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难 清洁的产品或可接收限度改变（严格） ? 设备组发生改变或设备构型改变 ? 清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求 www.klcfilter.com