设备清洁验证_图文

2019-03-11 19:03:00
设备清洁验证 设备清洁验证 ? 1、设备清洁验证介绍 ? 2、清洁 ? 3、多标准分析 ? 4、采样与测试 ? 5、回收率评估 ? 6、建立限度 ? 7、清洁验证方案 ? 8、举例 1、设备清洁验证介绍 1、设备清洁验证介绍 ? 1.1定义 ? 1.2设备清洁验证 ? 1.3相关法律 1.1 定义 ? 清洁:Cleaning ? 净化:Decontamination ? 消毒:Disinfection ? 灭菌:Sterilization 1.1 定义 ? 清洁 去除设备表面上可见异物的行动。 ? 净化 ? 去除设备表面上不可见物质的行动; ? 物质可能是化学物质或微生物; ? 清洁是净化的前提。 ? 1.1 定义 ? 消毒 通过消毒剂的作用去除微生物; ? 消毒剂包括:乙醇、次氯酸盐; ? 必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影 响; ? 细菌残留物也应降低到可接受的水平。 ? 1.1 定义 ? 灭菌 杀灭所有微生物形式和孢子; ? 通过高热、灭菌气体、射线灭菌; ? 有活性的污染物—生物负荷; ? 无活性的污染物—可能保护微生物、降低灭 菌效果。 ? 1.1 定义 ? 验证 DQ:设计验证 ? IQ:安装验证 ? OQ:运行验证 ? PQ:性能验证 ? 设备清洁验证 ? 1.1 定义 ? 关键点:Critical ? points 高浓度区域; ? 难以清洁的区域; ? 被污染后可能污染产品的区域; ? 被污染后可能污染产品的环境。 1.2 设备清洁验证 ? 准备阶段 ? IQ阶段 ? OQ阶段 ? PQ阶段 1.2 设备清洁验证 ? 准备阶段 建立限度; ? 确信厂房和待清洁的设备已经过确认; ? 确认清洁工具已经过确认; ? 确认已知成分的清洁剂经过确认; ? 设计具体的清洁程序; ? 确认清洁人员已经过培训。 ? 1.2 设备清洁验证 ? IQ阶段:核实物料、设备、工具的规格标准 ? ? ? ? ? ? 确认溶剂 产品性质 商业名称 供应商 代码 规格标准 1.2 设备清洁验证 ? IQ阶段:核实物料、设备、工具的规格标准 ? ? ? ? ? ? 确认溶剂 分析报告 与设备表面、垫圈、产品的兼容性 漂洗方法 测试方法 使用浓度 1.2 设备清洁验证 ? OQ阶段 采样方法及其评估 ? 分析方法及其验证 ? 产品残留物测试 ? 清洁剂残留物测试 ? 其他:电导率、TOC、微生物计数、内毒素 等。 ? 1.2 设备清洁验证 ? PQ阶段 实施清洁程序; ? 实施采样计划; ? 实施测试计划。 ? 设备清洁验证要点 研究设备上残留的污染物; ? 评估设备上的残留物的总数量; ? 评估设备上可接受的残留物的最大数量; ? 比较残留的数量和可接受的最大数量; ? 确定要消除的污染物; ? 确定采样表面; ? 确定可接受的标准; ? 确定采样方法; ? 确定分析方法; ? 确定操作次数。 ? 设备清洁验证要点 ? 制定方案; ? 实施验证; ? 完成验证报告 检验记录; ? 变更记录; ? 结果的合成; ? 分析和结论。 ? 1.3 相关法规 ? 欧洲 EU GMP (第3、4、5章); ? PIC 1999.3:验证主计划、安装和运行确认、 非无菌工艺验证、清洁验证; ? 法国1996:清洁工艺验证指南(SFSTP)。 ? 1.3 相关法规 ? USA CFR 21 Part 211 cGMP Part C(厂房和设施), Part D(设备),Part J (记录和报告); ? FDA 1993:清洁工艺验证检查指南Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process (FDA 1993); ? Biotechnology Inspection Guide(1991)。 ? FDA检查指南 主要要求 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 验证的目的 建立验证范围(设备/产品/清洁程序) 清洁工艺验证程序 职责 接受标准 再验证 测试和采样程序经过验证 按照验证方案执行 达到清洁要求 报告结论明确 FDA检查指南 设备设计 ? 设备中产品的走向; ? 清洁的部件; ? 部件的设计; ? 人员培训; ? 使用与清洁的时间间隔; ? 微生物学方面。 FDA检查指南 清洁文件 ? 程序 ? 清洁操作 ? 操作者 ? 清洁评估 取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。 FDA检查指南 分析方法 ? 专属性; ? 灵敏度(LOQ); ? 没有检测到并不是指没有污染; ? 挑战分析方法和采样方法。 FDA检查指南 采样 ? 两种方法 直接表面采样 ? 漂洗采样 ? 评估整套设备中残留物。 FDA检查指南 采样 ? 漂洗方法 可采样较大的表面 ? 溶解性 ? 间接法(电导率、PH、TOC…) ? FDA检查指南 建立限度 ? FDA不设立限度 ? 公司设立自己的限度 ? 可采用 10PPM ? 最小治疗剂量的1/1000 ? 2、清洁 Cleaning 2、清洁 Cleaning ? 2.1清洁是一种工艺(一个过程) ? 2.2控制点 ? 2.3清洁程序 2.1 清洁是一种工艺 (一个过程) 设备清洁 目的 ? 避免污染: Avoid contamination; ? 避免交叉污染: Avoid cross-contamination; ? 消除细菌污染: Eliminate bacteria contamination; 原料药生产中潜在的污染物 ? ? ? ? ? ? ? ? ? API 前体(产物母体) 副产品 降解产品 有机溶剂 气体 清洁剂 钝化剂(如硝酸和磷酸) 显象剂(如用于验证喷淋效 果的荧光和核黄素) ? ? ? ? ? ? ? ? ? 微生物 内毒素 微粒 过滤材质(如木炭、钙铁石) 培养基 缓冲液 垫圈 内层(管道和容器) 润滑剂 污染物 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 生物污染物的来源: 人员 室内空气循环 HVAC系统 压缩空气系统 水处理系统 工艺水浴 包装材料 转移用的容器 污染物 ? 生产用物料污染物的来源: 设备润滑剂 ? 模具 ? 工具表面 ? 燃料或油 ? 污染物 ? 其他污染物的来源 金属氧化物 ? 清洁残留物 ? 害虫控制处理物 ? 溶解的矿物质 ? 清洁工艺 ? ? ? ? ? ? ? 机械清洁法: 通过压力或机械力的作用去除污染物; 可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染 物; 因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物,因此, 应避免这些材料留在设备中; 机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物; 使用不合格的水可能引入二次污染物; 压缩空气可能引入污染过的水和润滑油,如供应管 线过滤不当。 清洁工艺 ? 化学清洁法: 用清洁剂和溶剂去除污染物; ? 去除有机物质效果好,如油; ? 去除无机物和氧化物效果通常较差; ? 特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的 去除,如金属微粒。 ? 手工清洁程序 Manual Cleaning Procedure ? 手工清洁程序的有效性取决于: 清洁程序的设计; ? 清洁人员按照清洁程序进行操作的程度。 ? 自动清洁程序的有效性取决于: ? 设备和程序的设计。 ? 手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因 素。 ? 手工清洁程序 Manual Cleaning Procedure ? 技术和要求 对水质的要求:饮用水、PW、WFI; ? 清洁液:稀释和温度; ? 清洁技术:具体的清洁和擦洗技术; ? 必须的设备:浸泡槽、水池、擦洗刷; ? 安全措施。 ? 典型的CIP技术 Typical CIP Procedures ? CIP 预漂洗 ? 碱洗 ? 后漂洗 ? 酸洗 ? 最终漂洗 ? CIP法清洁的设备 ? ? ? ? ? ? 非肠道药生产设备 可移动的和固定的容器 连接管道 粉末合并系统 冻干机 过滤器 ? ? ? ? 生物药品液体生产设备 培养基准备系统 发酵罐 细胞处理设备、离心机、匀 浆机 缓冲液配制系统 超滤器 可移动的和固定的容器 连接管道 ? ? ? ? ? ? ? ? 液体和口服制剂生产设 备 干燥、制粉、混合、分装设 备 可移动的和固定的容器 连接管道 ? ? ? 原料药生产设备 结晶化设备 过滤器 干燥、制粉、混合、分装设 备 ? CIP法清洁的设备和部件 ? 容器 ? 弹桶和膜过滤器 ? 匀浆机 ? 热交换器 ? 工艺管道 ? 分装机 CIP法可能清洁的设备的设计标准 设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀; ? 整个工艺,包括设备和管道必须可以排空; ? 垫圈、密封圈必须无裂缝,经FDA认可的橡胶制成; ? 夹钳形关节; ? 所有管道应有倾斜度以利于排空,每英尺1/16~1/8 英寸的倾斜度; ? 无死角。 ? 清洁是一种工艺 设备 Aachine 材料 Material 方法 Methods 人员 Man 环境 Medium 描述要验证的清洁工艺 方法学 ? 工艺 ? 待验证的清洁程序; ? 俘虏程序:采样、测试程序。 ? 物料: ? 什么物料:被清洁的产品、清洁剂、溶剂 ? 数量 ? 质量 ? 来源 ? 描述要验证的清洁工艺 环境 ? 区域描述 ? 布局 ? 环境:级别 ? 其他用途 ? 人员 ? 数量 ? 资格 ? 培训 ? 更衣和行为 ? 描述要验证的清洁工艺 ? 设备 ? ? ? ? ? ? 物料和设备/工具描述(要清洁的工艺和清洁 程序) 名称(型号、标志、识别) 位置 IQ/OQ文件 维修/校验程序 操作程序 清洁工艺陈述 ? 对工艺的不同步骤进行定义 条件 ? 期望的和测试结果 ? 清洁工艺陈述 ? 书面描述每一步骤 操作前的状态 ? 操作定义 ? 结果 ? 控制参数 ? 描述工作条件 ? 生产/在此前的步骤 物料 ? 步骤 ? 批量 ? 设备状态(清洁验证的区域及工具) ? 描述工作条件 ? 最差条件 批量 ? 等待时间 ? 物料或供应商的选择 ? 人员(数量) ? 辅助的或相关的操作(维修、调解、测试…) ? 产品类型 ? 工艺的高限和低限 ? 2.2 控制点 主要控制点 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 待清洁设备的性质 待消除的污染物的性质 设备的清洁能力 清洁方法 清洁程序 清洁工具 清洁剂 清洁剂溶解 清洁测试方法 人员 验证方法 待清洁设备的性质 ? 什么设备 ? 何用途 ? 功能 ? 待清洁的设备的确认 待消除的污染物的性质 ? 化学性质 ? 数量 ? 溶解性 ? 毒性 设备清洁能力研究 ? 设备的结构 识别所有的部件 ? 可日常拆卸的部件 ? 不能拆卸的部件(安全、调解…) ? 找出与产品接触的部件 ? 物料在设备中的流向 ? 表面材料的性质 ? 设备清洁能力研究 ? 表面状况(光滑、粗糙) ? 焊接 ? 辅助部件的安装(探头、传感器、搅拌器、 阀门) ? 易接近/形状 ? 与清洁剂的兼容性 ? 与清洁工具的兼容性 ? 设备所在的环境(洁净室) 清洁方法 ? 在线清洁 CIP(Cleaning In Place); ? 离线清洁 COP(Cleaning Out Place); ? 手工擦洗 Manual Scrubbing/Wiping; ? 高低压喷洗 High and Low Pressure Spray; ? 浸泡 Soaking/Immersion; ? 在线灭菌 SIP(Sterilization In P lace)。 清洁程序 ? 为什么 ? 去除什么 ? 如何做 清洁方法 ? 不同的步骤地连续性 ? 记录 ? 清洁工具 ? 性质 ? 描述 ? 规格 ? 确认 清洁剂 清洁剂的性质 ? 规格 ? 使用剂量 ? 作用类型 ? 漂洗方法(溶剂、数量…) ? 测试方法 ? 与待清洁的表面的化学兼容性 ? 与待去除的产品的兼容性 ? 测试文件 ? 清洁剂的溶剂 ? 性质 ? 规格 ? 与清洁剂的兼容性 ? 测试文件 清洁测试方法 ? 采样方法 ? 采样方法评估 ? 测试方法 ? 测试方法验证 ? 测试计划:位置、频率、样本类型、测试方 法 ? 定义可接受的限度:产品和清洁剂的最大容 许残留量 ? 采样和测试记录 2.3 清洁程序 2.3 清洁程序 目的 ? 范围 ? 参考文件 ? 职责 ? 工具和物料 ? 程序 ? 采样和测试 ? 频率 ? 记录 ? 不符合的处理 ? Objective Scope Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and Testing Frequency Records Treatment of Non Conformity 清洁程序 I. II. ? ? III. ? ? ? 目的 范围 设备 工作条件 参考文件 GMP 验证文件 技术文件 清洁程序 IV. ? V. ? ? VI. ? 职责 谁做什么 工具和物料 列出对工具和物料的要求 溶液的配制 程序 方法的每个步骤 清洁程序 VII. ? ? ? ? ? VIII. ? ? 采样和测试 采样方法 采样计划 样品的贴签和运送 测试方法 接受标准 频率 清洁 测试 清洁程序 IX. ? ? X. 记录 卡片 标签 不符合的处理 3、多标准分析 Multi-Criteria Analysis 多标准分析 ? 步骤1:设备/产品分组 ? 步骤2 :按照清洁难度对产品分类 ? 步骤3 :按照溶解性对产品分类 ? 步骤4 :按照活性/毒性对产品分类 ? 步骤5 :选择验证的产品 多标准分析 ? 步骤1:确定按照相同程序进行清洁的设备/ 产品组 Syst.1 Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E Syst.2 Syst.3 Syst.4 多标准分析 ? 步骤2: 对每个产品的清洁难易程度打分,1~4分 ? 1分:容易清洁 ? 2分:相对容易清洁 ? 3分:难以清洁 ? 4分:很难清洁 多标准分析 Cleanability Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E 1 4 2 3 3 Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 多标准分析 ? 步骤3: 确定产品的溶解性 ? 如果产品只含有一种API,按该API的溶解性确 定 ? 如果含有几种API,以溶解度最低的API计 ? 如果没有API,则以浓度最大相对难溶的组分计 ? 按照溶解度打分,1分(全溶)~4分(不溶) ? 多标准分析 Cleanability Sdulaility Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E 1 4 2 3 3 2 4 2 3 1 多标准分析 ? ? ? ? ? ? ? 步骤4: 按照毒性/活性对产品分类 根据产品及其开发阶段,考虑最小治疗剂量 (Minimum Therapeutuic Dose,MTD)或致死剂量 (Lethal Dose,LD50) 考虑最有活性的药品剂型 因为MTD和LD50不同,我们使用中间参数 最大允许携带量(Maximum Allownble Carry Over, MACO) MACO:产品A能进入到产品B中而不导致风险的最 大量。 多标准分析 MACO= ? ? ? SBS×NOBEL×70kg SF×LDSD ? ? SBS:最小批量(Smallest Batch Size) NOBEL:不可观察到效果的水平(Not Observable Effect Level)( LD50 ×5×10-4) LDSD:在设备中生产产品的最大日剂量(Largest daily dose of the product manufactured in the equipment) 70kg:人的体重(Man of Stockholm) SF:安全系数(Security factor) 多标准分析 MACO= ? ? SBS×MTD SF×LDSD ? ? SBS:最小批量(Smallest Batch Size) MTD:最小治疗剂量(Minimun Therapeutical Dose) LDSD:在设备中生产产品的最大日剂量 (Largest daily dose of the product manufactured in the equipment) SF:安全系数(Security factor) 多标准分析 为了将和MTD转换到MACO中,SBS、SF和 LDSD在两个公式中必须是相同的值。 ? 即: MTD=NOBLE×70kg= LD50×5×10-4×70kg ? 多标准分析 MTD or LD50 MACO (mg) Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Pdt A 0.01mg Pdt B 2mg 0.01 2 4.5 0.25 6.6 Pdt C 150mg/kg Pdt D 0.25mg Pdt E 220mg/kg 多标准分析 注意! ? MACO越小,毒性越大。 多标准分析 ? ? ? ? 选择表中哪个值? MACO的倒数 或给MACO的倒数打分 例: -MACO的倒数 -0.1~0.99 - 1~9.9 - 10~99 -100~1000 得分 1 2 3 4 多标准分析 MACO MACO-1 NOTE Pdt A Pdt B 0.01 2 100 0.5 4 1 Pdt C Pdt D Pdt E 4.5 0.25 6.6 0.22 4 0.15 1 2 1 多标准分析 ? 步骤5:选择要验证的产品 考虑三个标准 ? 清洁难度 ? 溶解性 ? 活性/毒性 ? 三个数字相乘 ? 获得最大值的产品就是要验证的产品 ? 多标准分析 Cleanability Sdulaility Note Analysis Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Note Note MACO Criteria Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E 1 4 2 3 3 2 4 2 3 1 4 1 1 2 1 8 16 4 18 3 多标准分析 Cleanability Sdulaility MACO Analysis Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Note Note 10-1 Criteria Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E 1 4 2 3 3 2 4 2 3 1 100 0.5 0.22 4 0.15 200 8 0.88 36 0.45 多标准分析 优先选择毒性最强的产品 ? 对上例,验证: ? 设备1:产品D ? 设备2:产品A或B ? 设备3:产品D ? 设备4:产品A ? 4、采样与测试 Samping and testing 采样原则 方案 The protocol ? 代表性 representativity ? 频率 frequency ? 数量 quantity ? 采样点 sampling location ? 识别 identification ? 所用仪器及技术 Instrumentation and technical aspects. ? 采样方法 Sampling Methods 采样方法 ? 必须表明污染物的分布 ? 可通过推断来评估设备表面上的残留量 ? 每台设备至少3个采样点 采样方法 ? 漂洗液采样 采样容易 ? 设备总的表面采样 ? 可进行定量测试:产品残留物、清洁剂、微 生物、内毒素、TOC等。 ? 漂洗液数量受到限制 ? 残留物溶解性 ? 采样方法 ? 表面采样 通过试纸或接触平皿采样 ? 采样表面积已知 ? 可采集粘在设备表面的残留物 ? 可进行定量测试 ? 可进行回收率评估 ? 可精确定义采样程序 ? 对密闭的设备不适用 ? 采样方法 ? 采样点 罐的垫圈 ? 法兰 ? 非卫生接口 ? 管口 ? 罐内壁 ? 搅拌器 ? 采样方法 ? 采样材料 回收率已知 ? 材料与方法之间不存在干扰 ? 尽可能使惰性的 ? 采样方法 ? 溶剂的选择 污染物的溶解性 ? 污染物的性质(生物学、化学性质…) ? 被采样的表面的性质 ? 采样材料 ? 操作容易性 ? 采样方法 ? 样品处理 程序 ? 重现性(至少3次) ? 回收率大于或等于50%,变异系数不超过10%。 ? 测试方法 Testing Methods 分析方法 ? 选择标准 ? 准确度 ? 专属性 ? 定量限 ? 检测限 ? 线性 ? 重复性/重现性 ? 工作难易度 ? 物料的可提供性 ? 成本 ? 经验 TOC法 ? 假阳性(试纸释放出来) 大气尘土 ? 微粒 ? 如果验证合格,特异方法与TOC法之间应存 在相关关系 ? TOC法 ? 优点 快速 ? 可在线检测 ? 简单 ? 准确 ? 非特异 ? 也可测出悬液中的炭 ? 干扰采样方法 ? 5、回收率评估 回收率评估 ? 目的 ? 证明采样方法及相关的分析方法能显现出表 面上已知污染物数量的能力。 回收率评估 ? 准备所需的溶液 ? 确定稀释方法,样品体积和表面。 ? 将溶液涂于表面 ? 采样 ? 重复操作 ? 研究重现性 回收率评估 ? 一个完全的研究需要: 涂抹方法 ? 采样方法 ? 分析方法 ? 程序 ? 结果的解释 ? 没有这些研究,验证结果是难以承认的。 ? 回收率评估 ? ? ? ? ? ? ? ? 分析方法验证将证明: 测试限度 定量限度 在工作浓度范围内方法的线性 规格标准(溶剂、清洁剂、产品的降解物、采样材 料) 工作浓度范围内的准确度 重现性 重复性 回收率评估 ? 选择的溶剂对分析方法无干扰; ? 提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下; ? 样品等待时间不得影响测试; ? 清洁剂分析方法由供应商提供。 回收率评估 ? 涂布 涂布的表面应限定; ? 涂布已知数量的污染物; ? 是涂布的表面按照真实情况干燥; ? 用经过校验的滴管涂布; ? 涂布的浓度接近研究值或接近检测限和定量 限。 ? 回收率评估 ? 可涂布不同类型的溶液 只有污染物 ? 污染物和已知浓度的降解产品 ? 只有降解产品 ? 只有清洁剂或加上污染物或降解产品 ? 只有溶剂 ? 回收率评估 ? 采样:试纸的选择 对分析方法显中性 ? 与溶剂兼容性 ? 吸附并释放污染物的能力 ? 试纸:通常用棉签,但是对TOC不适用 Polyester(聚酯)is adequate for TOC. ? 回收率评估 ? ? ? ? ? ? ? ? 采样 采样技术必须具有重现性 试纸应潮湿 擦拭 擦拭方向和次数 试纸的组成、尺寸和形状 采样模型的尺寸和形状 样品的贮存/运送/保存条件 回收率评估 ? 程序 ? 戴手套,并在每次操作之间清洁 ? 涂布之前对各表面采样以检测背景噪音 ? 足够的测试次数(最少3次) 回收率评估 回收率= 采样量-背景噪音 涂布量 ×100% Sampling quantity-Noise background Recovery= Laying quantity ×100% 回收率评估 ? 结果解释 变异系数不超过10% ? 回收率至少为50% ? 如何确定方法的回收率? ? 回收率为3次结果中的最低值。 ? 6、建立限度 建立限度 ? 规则 根据实验室确定 ? 根据与产品有关的标准确定 ? 现实的,合理的,可证实的。 ? 建立限度 注意! ? 注意采样和提取的回收率; ? 通过最大采样评估设备上的残留量; ? 应用安全系数; ? 注意产品1和产品2给药途径; ? 选择产品2的最小批量 建立限度 方法学 ? 评估清洁后设备上的残余量; ? 评估产品1在产品2 最大日剂量中的最大残留 量; ? 推算产品1在清洁后可接受的最大限度。 限度计算 ? 根据MTD(最小治疗剂量,Minimum Therapeutic Dose)计算限度。 ? 最大日摄入剂量的计算(ADI:可接受的日 摄入量)(ADI:Acceptable Daily Intake) MTD ADI= SF LD50×0.0005×70kg = SF 限度计算 MACO= ADI×Weight of the lot B Maxi daily dose for lot B ? MACO为设备的最大限度; ? 此限度应当与通过样本评估出的总量比较, 并考虑方法的回收率。 限度计算 ? B批量为设备可能生产的最小批量 ? 安全系数(Security factors,SF) ? 局部用药(Topical forms):100 ? 口服药品(Oral forms):100-1000 ? 注射剂 (Injectable forms):1000-10000 ? 试验用药(Essays forms):10000 接受标准 ? 化学残留物可接受的标准 AC= MACO S ?S:与产品接触的设备的表面积 限度计算 ? 这些数字是非官方的,可在一般的文献中找 到。 ? 应用数据 ? LD50=419 mg/kg(口服 Oral forms); 85 mg/kg(静脉注射 IV); ? Less weight of the lot(最小批量)=40 kg; ? Largest daily dose(最大日剂量)=300mg。 限度计算 ? 产品2的给药途径为口服 NOEL=419 mg/kg×0.0005×70 kg=14.665 mg ? ADI=NOEL/SF=14.665 mg/100=0.147 mg ? MACO =ADI×SBS/LDSD =0.147 mg×40?000?000 mg/300 mg =19?600 mg =19.6 g ? 限度计算 ? 产品2的给药途径为注射(静注) NOEL=85 mg/kg×0.0005×70 kg=2.975 mg ? ADI=NOEL/SF=14.665 mg/5000=0.000595 mg ? MACO =ADI×SBS/LDSD =0.000595 mg×40?000?000 mg/300 mg =79 mg ? 限度计算 ? 举例 建立可接受的标准 Establishing Acceptance Criteria 最小治疗剂量的1/1000 ? 特大剂量产品不适合:允许残留量大,与其他标准 相矛盾; ? 特小剂量产品不适合:允许残留量低于分析方法检 测限; ? 只考虑API的残留,而不考虑其他污染物。 ? 10PPM ? 设备表面较小的产品不适合,与其他标准相矛盾; ? 只考虑API的残留,而不考虑其他污染物。 ? 目测清洁 ? 100mg/4平方英寸。 ? 建立可接受的标准 Internation Pharmaceutical Federation(F.I.P.,1990) ? 采样表面 接触平板(25~30平方厘米) ? 试纸:5 cm×5 cm ? 漂洗液 ? 建议限度 ? 产品接触的设备表面:<5cfu/25cm2 ? 洁净室墙壁、天花板: <10cfu/25cm2 ? 洁净室地面:<20cfu/25cm2 ? 7、清洁验证方案 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 目的 描述 职责 清洁验证程序 接受标准 文件格式及批准 变更控制 附件索引 清洁验证方案 ? 1.目的 详细说明设备清洁程序验证的确认要求和可 接受的标准; ? 成功的验证将为按照清洁程序进行操作可使 设备达到可接受的洁净度水平提供保证。 ? 清洁验证方案 ? 2.描述 待清洁的设备及其附件(连接管道); ? 清洁程序目录及编号。 ? 清洁验证方案 职责 ? 验证小组 ? 质量保证 ? 生产 ? 质量控制 ? 维修/技术服务 ? 3. 清洁验证方案 ? ? ? ? ? ? ? ? 4 .清洁验证程序 目标; 清洁程序(列出验证次数); 采样和测试方法(如果表面采样应列出或用图表示出 采样的位置); 计算设备上的总残留量 附件1:记录并核实SOP在场并经批准; 附件2:记录并核实工程图纸完全正确; 附件3:测试结果。 清洁验证方案 .接受标准 ? API及清洁剂残留物、微生物; ? 定义可接受的标准,可达到的并且是合理的; ? 定义计算方法; ? 统一计算参数,如: ? 设备上最大容许残留量; ? 最小治疗剂量、或活性剂量、或毒性; ? 最小批量; ? 最大日剂量。 ?5 清洁验证方案 ?6 .文件格式及批准 ? 记录每个验证阶段; ? 所用每台设备的验证/校验文件(测试设备…); ? 偏离文件 ? 与验证有关的文件清单; ? 验证报告。 清洁验证方案 .偏离和变更控制的管理 ? 依据变更控制程序; ? 记录与方案的偏差、所作的调查、纠正行动、 修改后的结果; ? 结论。 ?7 再验证-变更控制 清洁程序 关键的 变更 不需再验证 新设备 新活性药物成分 活性药物成分 浓度改变 多标准 分析 修改的 选择 再验证 可能影响清洁效果的变更 ? 清洁剂变更; ? 清洁或漂洗液温度变更; ? 清洁剂或溶剂供应商变更; ? 自动清洁软件的变更; ? API变更。 清洁验证方案 .附件索引 ? SOP核实; ? 工程图纸清单; ? 测试结果综述; ? 验证测试设备校准清单; ? 验证不符合评估; ? 报告批准叶。 ?8 8、举例 Example
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